Nguyễn Đề sinh ngày 13 tháng 2 năm Tân Tỵ (1761) tại làng Tiên Điền, huyện Nghi Xuân, trấn Nghệ An, nay thuộc tỉnh Hà Tĩnh.

Cha là Nguyễn Nghiễm (1708 - 1775), sinh ở làng Tiên Điền, huyện Nghi Xuân, Hà Tĩnh, tên tự Hy Tư, hiệu Nghị Hiên, có biệt hiệu là Hồng Ngự cư sĩ đậu Nhị giáp tiến sĩ, làm quan đến chức Đại tư đồ (Tể tướng), tước Xuân Quận công.

Mẹ là bà Trần Thị Tần  (24 tháng 8 năm 1740 - 27 tháng 8 năm 1778), con gái một người làm chức câu kế. Bà Tần quê ở làng Hoa Thiều, xã Minh Đạo, huyện Tiên Du (Đông Ngàn), xứ Kinh Bắc, nay thuộc tỉnh Bắc Ninh. Bà Tần là vợ thứ ba của Nguyễn Nghiễm (kém chồng 32 tuổi sinh được năm con, bốn trai và một gái).[1] Và là anh cùng mẹ với Nguyễn Du.

Nhờ cha làm quan lớn (Tể tướng), nên những năm tháng thiếu thời, ông sống khá yên vui cùng các anh em trong một cơ ngơi bề thế ở phường Bích Câu, trong kinh thành Thăng Long.

Tổ tiên của ông có nguồn gốc từ làng Canh Hoạch, huyện Thanh Oai, trấn Sơn Nam (nay thuộc Hà Nội), sau di cư vào Hà Tĩnh, có truyền thống khoa hoạn nổi danh ở làng Tiên Điền về thời Lê mạt. Trước ông, sáu bảy thế hệ viễn tổ đã từng đỗ đạt làm quan. Bốn nghề chơi: cầm, thư, thi, hoạ bốn nghề đều thông thạo.